St. Louis, conocida como la ciudad Gateway, se encuentra cerca de la confluencia de los ríos Mississippi y Missouri. Su ubicación lo convirtió en el centro natural de actividad económica y política de la región, así como en el punto de partida lógico para la expansión occidental de los Estados Unidos más allá del Mississippi. St. Louis sirvió como el centro económico y político de la Alta Luisiana española, el punto de partida del Cuerpo de Descubrimiento de Lewis y Clark, y el centro económico y social de lo que se convertiría en el estado de Missouri.
Establecido en 1764 por Pierre Laclède, St. Louis recibió el nombre del rey Luis XV de Francia y su santo patrón, Luis IX. Laclède no sabía que Francia había transferido sus reclamaciones a la parte de Luisiana al oeste del río Mississippi a España en 1762. Sin embargo, la región permaneció bajo control francés hasta que llegó el gobernador español en 1766, después de la Guerra de Francia e India (1754-1763 ). St. Louis luego sirvió como sede del gobierno de la Alta Luisiana española hasta la transferencia a los Estados Unidos en 1804.
La ciudad también era el centro económico lógico para el comercio de pieles y pieles en ambos ríos, pero especialmente en el Missouri y su drenaje. De hecho, los habitantes de la ciudad estaban tan absortos en el comercio con los indios que se interesaron poco en la agricultura. Hubo algunos esfuerzos en agricultura y cultivos comerciales en la región, pero St. Louis era principalmente una ciudad comercial.
En mayo de 1780 la ciudad fue el escenario de una de las batallas de la Revolución Americana. Una pequeña fuerza británica, junto con algunos canadienses y aliados nativos americanos, asaltó el Fuerte San Carlos. Los británicos fueron repelidos, pero la zona estuvo en guardia durante algún tiempo. La conclusión de la Revolución Americana trajo a España un nuevo vecino no deseado, los estadounidenses. Los españoles buscaron limitar la amenaza de los estadounidenses a su posesión norteamericana. En 1789, la solución fue permitir la migración de no españoles a la región con la condición de que se convirtieran en ciudadanos españoles. Esta oferta jugó un papel en el cambio de la composición étnica de la región de la francesa a la estadounidense, de modo que en el momento de la compra de Luisiana ya había una población estadounidense significativa en la región. El crecimiento de la población de la ciudad, no tan rápido para los estándares modernos, fue sin embargo constante durante la era española, creciendo a aproximadamente mil en 1800.
En 1800, la Luisiana colonial fue "devuelta" a los franceses por el Segundo Tratado de San Ildefonso; pero Francia nunca tomó el control efectivo de St. Louis o Upper Louisiana. En 1803, Francia vendió Luisiana a los Estados Unidos. Citado por William Foley en El Génesis de Missouri, El capitán del ejército estadounidense Amos Stoddard describió a St. Louis como "más de 200 casas, en su mayoría muy grandes y construidas de piedra; es elevado y saludable, y la gente es rica y hospitalaria. Viven en un estilo igual a los de las grandes ciudades portuarias, y no encuentro falta de educación entre ellas "(p. 85).
En 1804 St. Louis sirvió como punto de partida para el Cuerpo de Descubrimiento de Lewis y Clark. En 1803–1804, el campamento de invierno del cuerpo se encontraba fuera de la ciudad de Illinois, pero ambos líderes pasaron un tiempo considerable en St. Louis preparándose para el viaje. En 1806 sirvió como punto final de la expedición. Entre 1807 y 1820, Meriwether Lewis (1807–1809) y William Clark (1813–20) servirían a la región como gobernador territorial.
St. Louis siguió siendo fundamental para el nuevo distrito de Luisiana, que quedó bajo el Territorio de Indiana en 1804. Cuando Luisiana se convirtió en estado en 1812, la región en la que se encuentra St. Louis pasó a denominarse territorio de Missouri. El crecimiento de St. Louis se aceleró bajo el nuevo gobierno de los EE. UU. A medida que la ubicación de la ciudad continuó convirtiéndola en un centro comercial para los ríos Missouri, Mississippi y Ohio. En 1810, la ciudad tenía una población estimada de 1,400, de una población regional aproximada de 20,000, y para 1830 la población de la ciudad había aumentado a aproximadamente 5,000. La población del condado, incluidos los esclavos, creció de 5,677 en 1810 a 10,049 en 1820 a más de 14,125 en 1830. Los esclavos constituían el 18 por ciento de la población de St. Louis en 1820 y habían crecido hasta aproximadamente el 20 por ciento en 1830. En 1820 St. El condado de Louis quedó en segundo lugar, detrás del condado de Howard, tanto en población total como en esclavos; en 1830 fue el primero. La población negra libre del condado de St. Louis constituía alrededor del 2 por ciento en 1820, pero se redujo al 1.5 por ciento en 1830.
El condado de St. Louis seguiría siendo un importante centro comercial, cultural y político durante todo el período territorial y de estadidad temprana. La "Declaración sobre manufacturas" del gobierno de los Estados Unidos de 1810 mostró al condado como el corazón de la limitada capacidad de fabricación del Territorio de Luisiana (con las notables excepciones de herreros, zapateros y destilerías). A medida que se abrió Occidente, el comercio se aceleró en St. Louis y la ciudad se convirtió en un centro importante para abastecer y preparar a quienes se dirigían a la frontera. La llegada del vapor contribuyó a esta actividad. Según el censo de 1820, más del 45 por ciento de las personas que informaron estar involucradas en el comercio en el estado de Missouri, así como más del 30 por ciento de las personas en la industria manufacturera, vivían en el condado de St. Louis. El año 1818 vio la llegada de Louis William Valentine DuBourg, obispo de Luisiana y Floridas, convirtiendo a San Luis en una ciudad sede católica, así como la fundación de lo que se convirtió en la Universidad de San Luis, la universidad más antigua al oeste del Mississippi. Cuando se creó la Diócesis de St. Louis en 1826, Joseph Rosati se convirtió en su primer obispo.
William Clark perdió su candidatura de 1820 para convertirse en el primer gobernador del Estado de Missouri ante Alexander McNair cuando Missouri ingresó a la Unión como estado esclavista en 1821. La capital se trasladó primero a St. Charles y finalmente a Jefferson City, pero St. Louis continuó como un importante centro de comercio y manufactura en el estado. Entre las otras figuras significativas con conexiones con St. Louis estaban Thomas Hart Benton y Auguste y Pierre Chouteau. En 1823, la ciudad de St. Louis cambió su forma de gobierno, pasando de ser un consejo de administración a un alcalde electo.