En la primera mitad del siglo XVIII, las grandes poblaciones indias y las montañas Apalaches limitaron la población euroamericana fuera de las colonias orientales a una mezcla de comerciantes de pieles franceses, británicos y estadounidenses y pequeños puestos militares. Luego, en 1750, se descubrió el famoso Cumberland Gap en el noreste de Tennessee y, en la década de 1770, se convirtió en una ruta para los pioneros a través de las montañas. En 1775 Daniel Boone marcó el Wilderness Road a través de Gap en la región de Bluegrass de Kentucky. Siguió una expansión estadounidense concertada en la región, con migraciones de este a oeste a lo largo de líneas de latitud. Además de los nativos de Chesapeake que siguieron a Boone a Kentucky y Tennessee, los habitantes de Nueva Inglaterra se trasladaron a través de Pensilvania al valle del río Ohio en Ohio, Indiana, Illinois y, más tarde, Michigan y Wisconsin. Los sureños blancos y negros formaron una tercera corriente de migración desde las Carolinas y Georgia hacia el oeste hacia el cinturón negro del norte de Alabama y Mississippi, llamado así por los suelos ricos y oscuros de la región.
Debido a que las rutas occidentales atravesaban terrenos tremendamente accidentados, los vagones eran un método de viaje poco práctico. En cambio, los pioneros se dirigieron a los cursos de los ríos que atravesaban la frontera. La intrincada red de ríos significaba que los bienes y los colonos podrían eventualmente viajar desde Pittsburgh a Nueva Orleans y todos los puntos intermedios por agua. En las primeras décadas de la expansión hacia el oeste, numerosos botes y canoas surcaban los ríos trans-Apalaches y, después de 1815, la introducción del barco de vapor en las vías navegables interiores facilitó y estimuló la migración. Los ríos ofrecían no solo rutas de viaje, sino el único enlace de suministro y comunicación con el este.
Numerosos pueblos indios vivían en toda la frontera trans-Apalache. El temor a las hostilidades indias contribuyó en gran medida a moldear el carácter de las migraciones, ya que los blancos enfrentaron la amenaza de represalias de los formidables Shawnees en el valle de Ohio y la Confederación Creek en el sur del sur. Una forma de defensa era que las familias viajaran en grupos, y no era raro que los guardias armados se unieran a ellos para mayor seguridad. Una vez que llegaron a su destino, se organizaron milicias fronterizas para proteger los primeros asentamientos, dando lugar a una estructura comunitaria innovadora conocida como estación, una aldea fortificada diseñada para la defensa contra los ataques de los indígenas.
Independientemente de su destino, los pioneros estaban interesados en una cosa: buenas tierras agrícolas. Los primeros colonos establecieron granjas de subsistencia, pero la agricultura comercial finalmente floreció.
a lo largo de la frontera Trans-Apalache. Este fue particularmente el caso en el sur, donde la desmotadora de algodón de Eli Whitney dio lugar a un imperio de cultivadores comerciales de algodón después de su introducción en la década de 1790. Una vez elegida la ubicación, los colonos se embarcaron en la ardua tarea de convertir un bosque en un campo. El primer paso fue la remoción de árboles, tocones y otros impedimentos. A menudo seguía la quema de la nueva abertura, que despejaba la maleza y proporcionaba una base rica en nutrientes de ceniza y tierra. La primera cosecha que se plantó fue típicamente maíz, ya que creció bien con un cuidado mínimo. El trigo y otros cultivos de hortalizas completaron las primeras granjas pioneras. Además de alimentarse y vestirse ellos mismos, los pioneros recurrieron a los núcleos culturales de sus orígenes orientales para establecer leyes, escuelas, iglesias y un orden social estructurado en Occidente.