Aunque las misiones anteriores en China habían tenido poco éxito, durante el siglo XVI los misioneros católicos lograron establecer el cristianismo como una religión minoritaria permanente. Desde el principio hubo un vínculo entre el colonialismo y las misiones cristianas en China, ya que el poder y las ganancias se mezclaron con la espiritualidad y el proselitismo. En 1517 llegaron los primeros barcos portugueses en busca de comercio, echando anclas en la ribera del Cantón. Procedieron a aterrorizar a la población china disparando sus cañones en señal de saludo y luego fueron conducidos cien millas al sur, donde establecieron la colonia de Macao alrededor de 1557. Esta colonia se convirtió en la base de las primeras operaciones misioneras en China.
Infundidos con el espíritu de la Contrarreforma, los comerciantes portugueses solían hacer sitio en sus barcos para los misioneros católicos, muchos de los cuales eran miembros de la recién formada Compañía de Jesús. Estos jesuitas, como se llama a los miembros de la Sociedad, se convirtieron en la principal fuerza misionera católica: 920 miembros de este notable grupo sirvieron como misioneros en China entre 1552 y 1800. Según casi todos los estándares, China en los siglos XVI y XVII fue el país más grande del mundo. mundo, por lo que los jesuitas pronto se dieron cuenta de que la misión en China, a diferencia de América Latina o el sur de la India, requería acomodación en lugar de conversión forzada. Esto llevó a los jesuitas altamente educados, muchos de los cuales provenían de eminentes familias europeas, a cultivar sus contrapartes más cercanas en China. Estos eran los literatos confucianos o los funcionarios académicos. Al apelar a este grupo, intentaron forjar una síntesis confuciano-cristiana. Otras órdenes misioneras, sobre todo los franciscanos, trabajaron en las provincias entre la gente común.
Como líderes en los viajes de exploración de principios del siglo XVI, Portugal dominó la ruta hacia el este hacia China. Este monopolio portugués (mecenazgo) se refleja en el hecho de que más de un tercio de los 314 jesuitas en China durante el período premoderno de la misión eran portugueses. Las ciudades-estado italianas proporcionaron 99 jesuitas, incluido el misionero chino más famoso de todos, Matteo Ricci (1552-1610), cuyo respeto por la cultura china lo hizo querer por los chinos. El segundo mayor contingente de jesuitas (130) enviado a la China anterior a 1800 fue proporcionado por los franceses, que se negaron a someterse al monopolio portugués. La Sagrada Congregación para la Propagación de la Fe (o la Propaganda) fue establecida por el Papa Gregorio XV en 1622 para reducir estas problemáticas rivalidades religiosas nacionalistas e interorden.
Inicialmente, los chinos mostraron cierto grado de receptividad hacia los misioneros, y esto condujo al bautismo de aproximadamente 300,000 cristianos de una población de 150 millones a principios del siglo XVII. Sin embargo, con la caída de la dinastía nativa Ming y la conquista de China por los manchúes en 1644, el ambiente cultural se volvió más conservador y se cree que en el siglo XVIII el número de cristianos en China disminuyó en un tercio. Con un declive en las conversiones de letrados eminentes, los jesuitas comenzaron a centrarse en la corte manchú en un intento de convertir al emperador y a los poderosos funcionarios. Sin embargo, este esfuerzo tuvo un éxito limitado. La disolución de la Compañía de Jesús en Roma en 1773 causó daños adicionales a la misión en China (no se restableció hasta 1814).
Cuando la misión católica flaqueó, los protestantes entraron al campo en los barcos de las potencias colonialistas protestantes emergentes. El movimiento fue dirigido por evangélicos anglosajones de Gran Bretaña y los Estados Unidos que patrocinaron sociedades misioneras, en particular, la London Missionary Society (LMS; fundada en 1795), la Church Missionary Society (fundada en 1799) y la American Board of Comisionados de Misiones Extranjeras (fundada en 1810).
El primer misionero protestante que sirvió en China fue Robert Morrison del LMS, que trabajó en Macao y Cantón de 1807 a 1834. A diferencia de los católicos, los protestantes enfatizaron la traducción de la Biblia al chino. En 1839, las naciones colonialistas europeas como Gran Bretaña se habían vuelto lo suficientemente poderosas como para infligir derrotas humillantes a una China estancada. Los chinos se vieron obligados a abrir puertos de tratados tanto a los comerciantes colonialistas como a los misioneros cristianos.
El misionero protestante más famoso de China fue el inglés James Hudson Taylor, quien llegó en 1854 y lideró el movimiento para penetrar en China continental. Taylor forjó la creación de la Misión Interior de China (CIM), que se convirtió en el mayor patrocinador de misioneros protestantes en China. Después de la Primera Guerra Mundial, Estados Unidos reemplazó a Gran Bretaña como patrocinador principal de los misioneros protestantes en China.
Alrededor de 1900, el énfasis de la CIM en la evangelización comenzó a ser desafiado por el movimiento del Evangelio Social dirigido por la Asociación Cristiana de Hombres Jóvenes. Este fue un movimiento impulsado por la fe en la ciencia moderna, con énfasis en la educación, la medicina, el alivio del hambre y la salud pública. El período de 1900 a 1914 vio un rápido crecimiento en la misión protestante, con el número de misioneros protestantes alcanzando su punto máximo en la década de 1920 a 8,000, sirviendo a una población total de casi 500 millones. Sin embargo, la gran era de las misiones en China estaba terminando, y en la década de 1920 dos movimientos indígenas comenzaron a desafiar las misiones de una manera que presagiaba el final de las misiones. Uno fue el nacionalismo chino, que encontró expresión en el movimiento cristiano de las Tres Autonomías (los tres "yoes" son el autogobierno, la autosuficiencia y la autopropagación). Combinando el amor a la patria con el amor a la iglesia, esta fue una reacción contra la creencia de los misioneros occidentales de que la cultura china era irreconciliable con el cristianismo, y contra su negativa a tratar a los cristianos chinos como iguales. El otro fue el surgimiento de grupos evangélicos indígenas, como Little Flock, dirigido por Watchman Nee (Ni Duosheng), y la Iglesia del Verdadero Jesús, fundada por Barnabas Tung en 1909 o 1910.
La penetración de los misioneros en China provocó un poderoso resentimiento que estalló en la xenófoba Rebelión de los Bóxers de 1900, durante la cual cientos de misioneros y cristianos chinos fueron asesinados. En 1950, el nuevo gobierno comunista de China continental expulsó a la mayoría de los misioneros extranjeros, aunque el vínculo entre los misioneros extranjeros y el colonialismo se explotó con fines propagandísticos hasta la Revolución Cultural de 1966-1976. Debido a que las juntas de misiones extranjeras y los misioneros siempre se habían mostrado reacios a ceder el control de las iglesias chinas a los cristianos chinos, la expulsión de los misioneros por parte de los comunistas resultó ser una bendición disfrazada para el desarrollo de un cristianismo indígena en China. Aunque muchos eruditos creían que los comunistas habían erradicado el cristianismo en China, las iglesias simplemente pasaron a la clandestinidad y, de hecho, continuaron floreciendo.