Diversidad religiosa. Había más de trescientas tribus nativas americanas en los Estados Unidos en el siglo XIX, y cada una tenía una cultura distinta con sus propias creencias y prácticas religiosas. Debido a esta diversidad, es difícil proporcionar una descripción única y precisa de la religión nativa americana. Tal esfuerzo se complica aún más por el hecho de que las creencias espirituales impregnaron la vida social y cultural de la mayoría de las tribus indias tan profundamente que a menudo eran inseparables de la vida comunitaria en su conjunto. Ceremonias que podrían haber parecido específicamente religiosas a los blancos eran a menudo para los indios simplemente una extensión de la vida diaria. Pero una cosa que todas las tribus tenían en común era que en algún momento se enfrentaron a un encuentro con cristianos blancos.
Actitudes blancas. Entre los blancos había dos actitudes religiosas comunes hacia los nativos americanos. Uno se expresó en la noción de Destino Manifiesto, la idea de que los cristianos blancos tenían una misión dada por Dios para expandir su civilización y sus ideales de libertad y democracia en todo el continente norteamericano. Desde este punto de vista, los indios que ocupaban tierras valiosas podían ser desalojados o incluso exterminados con pocos escrúpulos morales. Un segundo punto de vista sostenía que los indios no debían ser vistos como un obstáculo para el progreso blanco. Más bien, eran simplemente paganos ignorantes que podrían convertirse en parte de la sociedad estadounidense si se les permitiera beneficiarse de la instrucción civilizadora de los blancos. Se creía que el primer paso hacia la civilización era la conversión al cristianismo. Aunque los primeros misioneros a los indios habían producido pocos conversos y mucho antagonismo, los avivamientos de principios del siglo XIX dieron un nuevo impulso al movimiento misionero. La mayoría de las denominaciones protestantes, así como la Iglesia Católica Romana, enviaron hombres y mujeres a las tribus indígenas de todo el país, donde predicaron, distribuyeron Biblias y establecieron escuelas.
Respuestas indias. Las respuestas de los indios a los misioneros fueron tan diversas como sus formas de práctica religiosa. La mayoría de las tribus, al menos inicialmente, dieron la bienvenida a los misioneros, aunque las reacciones fueron mixtas incluso entre los miembros de la misma tribu. Impresionados por la tecnología blanca, muchos indios creían que la cultura blanca también debía tener algún poder espiritual, y estaban dispuestos a escuchar lo que los misioneros tenían para ofrecer. Algunos se convirtieron en cristianos practicantes, mientras que otros se opusieron violentamente a cualquier influencia blanca. Quizás los más comunes fueron aquellos que se sintieron atraídos por elementos específicos del cristianismo que podrían incorporarse a sus propios sistemas de creencias. Las religiones nativas americanas, como las africanas traídas por los esclavos, eran generalmente inclusivas, abiertas a la adición de nuevas experiencias religiosas, historias o visiones. Así, muchos indios encontraron posible "aceptar" el cristianismo sin renunciar a sus propias creencias. Sin embargo, para gran frustración de los misioneros, la mayoría de los indios no estaban interesados en los puntos sutiles de la doctrina. Muchos encontraron que el pecado original y la caída del hombre eran conceptos particularmente extraños. Otros estaban desconcertados (como muchos blancos) por la multitud de denominaciones. Un jefe de Séneca se preguntó: "Si hay una sola religión, ¿por qué los blancos difieren tanto al respecto?"
Misión a los Cherokees. Uno de los esfuerzos de evangelización más exitosos, al menos para los estándares blancos, fue la misión a la tribu Cherokee en el sureste de los Estados Unidos. Los moravos, presbiterianos, congregacionalistas, bautistas y metodistas enviaron misioneros a la tribu en las dos primeras décadas del siglo XIX, y estaban complacidos con la respuesta que recibieron. Los cherokees no solo se convirtieron en cristianos en gran número, sino que también optaron por adoptar muchos otros aspectos de la cultura blanca que los rodeaba. Construyeron carreteras y desarrollaron un sistema político y una constitución basados en los de Estados Unidos. Sequoia creó una forma escrita del idioma Cherokee y la tribu comenzó a publicar sus propios libros y periódicos. Indiscutiblemente, hubo resistencia a los esfuerzos misioneros y "civilizadores". Como en muchas otras tribus, se produjeron avivamientos periódicos de religión totalmente nativa entre los cherokees, y en esos momentos los líderes tribales alentaron el rechazo total de la civilización blanca. No obstante, los misioneros estaban orgullosos de presentar a la tribu como un ejemplo de la integración exitosa de los indios en la sociedad estadounidense. Sin embargo, a finales de 1828, se descubrió oro en el norte de Georgia y
el impulso para trasladar a los cherokees hacia el oeste se hizo más fuerte. Con el pleno apoyo del presidente Andrew Jackson, se inició una destitución forzosa. Muchos misioneros se sintieron consternados y los más dedicados tomaron una posición formal contra la expulsión de los indios y contra su propio gobierno. Argumentaron que su progreso en la civilización y conversión de los cherokees imponía a Estados Unidos la obligación moral de aceptar la propiedad de la tribu sobre sus tierras hereditarias. Pero sus súplicas fueron desatendidas. Así, la tribu que había estado más dispuesta a aceptar los dones de algunos cristianos blancos se encontró marchando hacia un destino incierto en el "Sendero de las lágrimas" creado por otros cristianos blancos, quienes estaban igualmente seguros de que actuaban en nombre de Dios y de su país. .