Florida. Los intereses españoles en América del Norte durante la primera mitad del siglo XVI se centraron en La Florida. Conquistadores como Juan Ponce de León y Panfilo de Narváez lanzaron repetidas invasiones a partir de 1513 con la esperanza de encontrar oro, apoderarse de esclavos y tomar el control de la estratégica península. Si bien sus expediciones a menudo incluían a cientos de soldados equipados con mosquetes, caballos y armaduras, no lograron sus objetivos debido a la oposición de poderosas tribus indias como Timucua, Calusa, Aute y Apalachee. La resistencia de los nativos americanos fue tan eficaz, de hecho, que ayudó a persuadir al rey Felipe II de España de decretar en 1562 que Florida ya no sería objeto de los esfuerzos de colonización española.
Esfuerzos iniciales. Juan Ponce de León dirigió la primera expedición española a Florida en 1513. En busca de oro y esclavos, desembarcó en la costa este de la península, justo al sur del actual San Agustín. Sin embargo, sus soldados no pudieron establecer un punto de apoyo debido a la formidable oposición de los indios Timucua, ya enojados por anteriores incursiones de esclavos españoles. Más tarde, los guerreros Calusa armados con arcos derrotaron el intento de De Leon de aterrizar en la Bahía de San Carlos en la costa oeste de Florida. En 1517 una fuerza comandada por Hernández de Córdoba desembarcó en la bahía de San Carlos en busca de agua dulce. A pesar de la ventaja de las armas de acero y los mosquetes, los españoles nuevamente tuvieron que retirarse debido a la intensa resistencia de los arqueros calusa. En 1521 de León fue uno de los asesinados por los Calusa en un tercer intento fallido de desembarcar en la Bahía de San Carlos.
Narváez. La violenta resistencia indígena y la ausencia de tesoros desviaron la atención de Florida. Sin embargo, el interés español se reavivó rápidamente después de que la conquista de Hernando Cortés del fabulosamente rico Imperio Azteca planteó la posibilidad de riquezas ocultas en el interior de Florida. Como resultado, el brutal conquistador de Cuba y Jamaica, Pánfilio de Narváez, encabezó una expedición de cuatrocientos hombres y cuarenta y dos caballos a la península en 1528 en busca de “otros mexicanos”. Frente a una fuerza española tan grande y bien armada, los Timucuas adoptaron una estrategia de resistencia pasiva diseñada para sacar a los invasores de su territorio con el menor derramamiento de sangre posible. En consecuencia, escondieron la comida, evitaron el contacto y, después de descubrir lo que querían los españoles, dijeron repetidamente a los invasores que sus enemigos tradicionales, los apalaches, poseían grandes cantidades de oro.
Fallecimiento. Alentados por los timucuanos, la fuerza española se trasladó al norte hacia el territorio apalachee, donde atacaron la primera aldea que encontraron. Si bien el asalto no produjo oro —los apalachee no lo poseían—, provocó que los indios armados con arcos comenzaran una campaña de guerrillas de ataques de golpe y fuga. La ausencia de tesoros y la ferocidad de la resistencia de los apalaches pronto impulsaron a Narváez a moverse hacia el oeste en territorio Aute. Después de nueve días de emboscadas y ataques nocturnos a manos de los apalaches, los españoles llegaron a la aldea de los Aute solo para descubrir que los indios habían incendiado su asentamiento para evitar que los invasores encontraran
Cualquier comida. La falta de provisiones, la muerte a menudo de soldados en las emboscadas de Aute, y una epidemia de malaria finalmente persuadió a Narváez de construir botes y abandonar su expedición. Solo cuatro sobrevivientes regresaron a México.
De Soto. Si bien el fracaso de la expedición de Narváez disminuyó temporalmente el interés de los españoles en el sureste de América del Norte, la conquista del rico Imperio Inca por parte de Francisco Pizarro a principios de la década de 1530 reavivó las esperanzas de que La Florida tenía grandes reservas de tesoros escondidos. En consecuencia, uno de los lugartenientes de Pizarro, Hernando de Soto, desembarcó una poderosa fuerza expedicionaria de infantería y caballería en la bahía de Tampa en 1539. Resolvió los problemas que habían plagado a la expedición de Narváez extorsionando brutalmente a los nativos americanos con comida y haciendo que sus hombres vistieran ropa ligera. Armadura azteca en lugar de petos pesados de estilo europeo. Así, sus tropas pudieron pasar los siguientes cuatro años vagando por Norteamérica intimidando a los indios y buscando riquezas. Sin embargo, los constantes ataques de los nativos americanos y la imposibilidad de descubrir oro persuadieron a los españoles a abandonar la expedición y regresar a Nueva España en 1543.
Incursiones posteriores. El fracaso de De Soto para encontrar un tesoro disminuyó las esperanzas de que Florida contuviera riqueza mineral, pero no acabó con el interés español en la península. En 1549, el sacerdote dominico Luis Cáncer de Barbastro buscó convertir a los indios de Florida estableciendo una misión entre los Timucuas. Todavía enojados con los españoles por las depredaciones de Narváez y de Soto, los timucuanos rápidamente destruyeron la misión y mataron a Cáncer. A fines de la década de 1550, Felipe II ordenó al virrey de Nueva España, Luis de Velasco, que estableciera una colonia fortificada en la costa este de Florida que pudiera ayudar a los marineros náufragos y proteger la flota del tesoro. Comandada por Tristán de Luna y Arellano, esta nueva expedición fracasó en gran parte porque un poderoso huracán hundió la mayoría de los barcos y
mató a muchos de los colonos. Otros tres esfuerzos para establecer una colonia en Florida entre 1560 y 1563 resultaron igualmente infructuosos, en parte debido a la incesante hostilidad indígena. El fracaso de esas expediciones, a su vez, llevó a Felipe II a detener todos los esfuerzos para colonizar Florida. De 1513 a 1562, por lo tanto, los indígenas de La Florida habían resistido con éxito una serie de esfuerzos bien organizados y a gran escala por parte del estado más poderoso de Europa para subyugarlos.