A mediados del siglo IV a. C., las ciudades-estado griegas se vieron amenazadas no por los persas, que habían sido su principal rival durante el siglo anterior, sino por sus compañeros de habla griega del norte, en Macedonia. En lo que respecta a los ciudadanos de las ciudades-estado del sur, los macedonios eran bárbaros que hablaban un dialecto grosero del griego. Tanto si eran bárbaros como si no, el estadista ateniense Demóstenes advirtió en una serie de discursos denominados Filípicos sobre el peligro del creciente poder del reino macedonio. El reino en este momento estaba gobernado por Felipe II, quien había pasado tres años de su juventud como rehén en la ciudad griega de Tebas, donde obtuvo una educación griega.
Después de convertirse en rey, Felipe II aprovechó la inestabilidad política en su sur. Primero se expandió a territorios que le dieron acceso a vastos recursos naturales, que desplegó para fortalecer su posición en términos de fuerza militar y alianzas. Las ciudades-estado se vieron envueltas en dos grandes conflictos en ese momento. La Guerra Social (357–355 a. C.) enfrentó a Atenas con varias de sus ciudades sometidas y la ciudad de Bizancio y resultó en una Atenas debilitada. La Tercera Guerra Sagrada (356–346 a. C.) fue aún más dañina. La ciudad de Fócida se apoderó del tesoro del templo de Apolo en Delfos, lo que provocó no solo otra guerra entre las ciudades-estado del sur, sino también una excusa para que Felipe invadiera Grecia en honor del dios. Forzó a la mayoría de las ciudades-estado griegas (con la notable excepción de Esparta) a formar parte de la Liga de Corinto.
Felipe murió antes de poder llevar a la Liga a la batalla contra los persas. Esta hazaña se la dejó a su hijo, Alejandro II, conocido como Alejandro Magno, un hombre con un genio para la conquista. El Imperio Persa seguía siendo una potencia importante, que gobernaba la mayoría de los territorios del Irán, Irak, Afganistán, Turquía, el Levante y Egipto modernos. Pronto todo caería en manos de Alejandro. Invadió Asia Menor en el 334 a. C. supuestamente para liberar a las colonias griegas del despótico dominio persa, pero de hecho pasó a dominar la región él mismo. Condujo a Darío III, el rey persa, de regreso a Mesopotamia después de la Batalla de Issus en 333 a. C. y lo derrotó definitivamente en la Batalla de Gaugamela dos años después. En el medio tomó el Levante y Egipto, y luego se fue a la India. A pesar de algunos éxitos notables, como la Batalla de los Hydaspes, India finalmente bloqueó a Alejandro y se vio obligado a regresar al oeste. Después de una breve enfermedad, murió en Babilonia en 323 a. C.
En su apogeo, el imperio de Alejandro se extendía desde Grecia hasta la India, pero no fundó ninguna dinastía. Sus sucesores fueron sus funcionarios, quienes dividieron sus conquistas y continuaron luchando en una serie de cuatro guerras llamadas Guerras de los Sucesores (o Guerras de los Diadochi, 322-301 a. C.). Aunque su imperio se desintegró, la fama de Alejandro creció con cada generación que pasaba. Los antiguos romanos lo veneraban. Los poetas medievales franceses lo celebraron en verso. Y su leyenda aparece en más de ochenta idiomas, desde el islandés al malayo.