A medida que los indios al este del Mississippi se vieron envueltos en guerras internacionales, participaron en movimientos de revitalización religiosa y se enfrentaron a la expulsión de los indios, los indios al oeste del Mississippi también estaban experimentando profundos cambios en su forma de vida. Entre 1750 y 1815, las nuevas oportunidades trajeron cambios económicos, sociales y culturales sustanciales a los indios de California, las Grandes Llanuras, el suroeste y la costa noroeste del Pacífico.
En algún momento del pasado, el Creador de los Cheyenne, Maheo, advirtió al pueblo Cheyenne que la adopción de caballos daría lugar a grandes cambios en su forma de vida. De hecho, a lo largo de las llanuras durante el siglo XVIII, los indios americanos enfrentaron cambios en la cultura material, la organización social y las relaciones entre tribus como resultado de la adopción de la cultura del caballo. Los caballos habían llegado a América del Norte con Hernán Cortés en 1519. Los soldados y colonos españoles llevaron caballos al norte de México, donde finalmente se extendieron hacia el suroeste. Los grupos indígenas del norte de México, por ejemplo, asaltaron los asentamientos españoles y posteriormente intercambiaron los caballos que capturaron con los indígenas de Nuevo México y Texas. Una segunda migración masiva de caballos ocurrió en 1680, cuando los soldados y colonos españoles huyeron de Nuevo México a raíz de la revuelta de Pueblo. Desde Nuevo México, varios indios intercambiaban caballos con indios que vivían en el norte de las Grandes Llanuras.
Los caballos hicieron que la caza de bisontes fuera más eficiente y rápida y trajeron nuevos elementos de cultivo material como sillas de montar y bridas. Para algunos, como los cheyennes,
Comanches y Lakotas, la cultura de los caballos trajo riqueza y poder, pero no sin costos. Primero, el impulso para adquirir caballos puso a las tribus en conflicto directo entre sí y aumentó la incidencia de la guerra en las Grandes Llanuras. Los Lakotas se embarcaron en una expansión impresionante durante los siglos XVIII y XIX, mudándose de Minnesota a ocupar partes de las Dakotas, Nebraska, Wyoming y Colorado. En el proceso, desalojaron a los Mandans, Hidatsas, Arikaras, Omahas y Pawnees. En segundo lugar, la adquisición de caballos precipitó fisuras sociales. Los caballos se convirtieron en el principal indicador de riqueza dentro de los grupos indígenas; el hombre con más caballos generalmente controlaba una parte desigual de la riqueza. Los indios de las llanuras se estratificaron en, como los llamaban los kiowas, los finos (los que tenían más de cien caballos), los medios (los que tenían alrededor de veinte caballos) y los pobres (los que tenían pocos o ningún caballo). Estos cambios sociales también afectaron los roles de las mujeres. Cuando las mujeres recolectaban alimentos silvestres o practicaban la agricultura, eran las principales proveedoras económicas de su grupo. Con el advenimiento de la economía del caballo y el búfalo, los hombres se convirtieron en los principales proveedores (cazaban búfalos) y las mujeres tendieron a convertirse en procesadoras de artículos comerciales (pieles de bisonte). En tercer lugar, los caballos necesitaban una gran superficie para pastar y, por lo tanto, amenazaban la ecología de las llanuras del norte y del sur. Los indios de las llanuras tendían a pasar el invierno en los valles fluviales, que eran ricos en madera y pastos. Como resultado del largo período de ocupación y de los cambios ambientales en las llanuras, estos valles ribereños quedaron despojados de árboles y pastos. Cuando los estadounidenses comenzaron a migrar a través de las llanuras a mediados del siglo XIX, solo agravó una situación que ya empeoraba.
La economía de los caballos y los bisontes también puso a los indios de las llanuras en contacto con las tribus del suroeste. Por ejemplo, entre 1740 y 1830, los comanches celebraron ferias comerciales anuales en el territorio de Oklahoma. Estas ferias comerciales se convirtieron en un mercado rico y vibrante para pieles de bisonte, cerámica Pueblo, armas y caballos europeos y cautivos humanos. Las ferias eran parte de una economía regional más grande en el suroeste que dependía de las incursiones recíprocas de los navajos y los españoles en busca de ganado y humanos. Los navajos lanzaban frecuentemente ataques contra los asentamientos españoles vecinos, huyendo con ovejas y cautivos humanos; Las milicias españolas y mexicanas intentarían volver a capturarlos, tomando cautivos navajos en el proceso. Así, los indios y los españoles eran parte de una red de parentesco y relaciones económicas estrechamente tejida, aunque a veces oculta.
Más al oeste, los funcionarios españoles establecieron misiones, bases militares y comunidades civiles en California para combatir lo que vieron como una amenaza de los comerciantes rusos e ingleses en el noroeste del Pacífico. Dirigidos por el padre Junípero Serra en 1769, los frailes franciscanos establecieron una serie de veintiuna misiones, destinadas a convertir a los indios de California al cristianismo, que se extendían desde San Diego hasta San Francisco. Estas instituciones de conversión religiosa dependían completamente de la mano de obra indígena para cosechar, cuidar el ganado y fabricar objetos artesanales. Las misiones tuvieron altas tasas de mortalidad para los indios. En respuesta a las golpizas de los frailes, los indios a menudo huían o participaban en una revuelta abierta.
Los rusos, británicos y estadounidenses en el noroeste del Pacífico también afectaron la vida de los indígenas. Establecieron un comercio de pieles de nutria marina desde las islas Aleutianas hasta el norte de California; aunque los indios del noroeste del Pacífico recibieron con agrado los nuevos artículos comerciales y los aliados potenciales, el comercio tuvo un gran costo. Europeos y estadounidenses trajeron enfermedades epidémicas que afectaron a las poblaciones indígenas, y comerciantes sin escrúpulos intercambiaron alcohol por pieles, lo que generó otros problemas sociales.
Los nativos americanos del lejano oeste se enfrentaron a pequeñas bandas de europeos y euroamericanos en busca de pieles y almas. Cuando los estadounidenses comenzaron a moverse hacia el oeste a través del Mississippi, la región ya había experimentado un siglo de cambios enormes.