Los indios americanos obligaron a otros humanos a trabajar en al menos tres formas distintas en las épocas colonial y anterior a la guerra. Primero, las sociedades de Eastern Woodlands y otras culturas nativas americanas practicaban habitualmente la "guerra de duelo", un combate iniciado para vengar o reemplazar a los parientes perdidos. Cuando una partida de guerra tomaba cautivos, los prisioneros podían ser torturados hasta la muerte para aliviar la tristeza de quienes habían perdido a familiares en la batalla, adoptados para reemplazar a un familiar muerto o retenidos por una familia en una posición ambigua entre la muerte y la adopción como forma de sirviente. Los pueblos de Eastern Woodlands no tenían a estos individuos como inversiones de capital. En cambio, los cautivos ayudaron a sus "dueños" con las tareas domésticas y de subsistencia y fueron tratados como una clase distinta de personas más allá de la protección de un clan. En el noroeste del Pacífico, los Tlingkits, Modocs, Chinook y otros pueblos de la región capturaron y compraron esclavos de tribus rivales. Los nativos americanos de la región estaban motivados por el deseo de mejorar su posición en la comunidad y ocasionalmente entregaban sus esclavos a otros para demostrar su riqueza. Algunos pueblos del noroeste del Pacífico practicaban el asesinato ritual de esclavos; cuando un jefe moría, sus esclavos eran ejecutados y enterrados con el cadáver.
Los indios americanos participaron en una segunda forma de trabajo forzoso cuando los europeos llegaron a América del Norte. Los conquistadores españoles y los colonos franceses e ingleses capturaron a los nativos americanos y los obligaron a llevar cargas y trabajar en sus minas, misiones y campos. A finales del siglo XVII y principios del XVIII, los comerciantes que trabajaban en las colonias inglesas de Virginia y Carolina desarrollaron un vigoroso comercio de esclavos de indios cautivos de guerra. Suministraron a los aliados indios, como Westos y Chickasaws, productos comerciales manufacturados, incluidas armas y municiones, a cambio de prisioneros nativos que fueron vendidos como esclavos en plantaciones en el sureste, Nueva Inglaterra y el Caribe. En 1708, un censo de Carolina informó que 1,400 de los 4,300 esclavos de la colonia eran indios americanos. Los levantamientos de Tuscarora (1711-1713) y Yamasee (1715) fueron motivados en parte por comerciantes ingleses que secuestraron a sus parientes y los vendieron como esclavos.
En la tercera forma de trabajo forzoso, los nativos americanos compraron o capturaron esclavos afroamericanos y los pusieron a trabajar en sus hogares, campos y negocios. En el siglo XVIII, los esclavos capturados en África reemplazaron gradualmente a los indios y los sirvientes contratados ingleses como la principal fuente de trabajo agrícola en las colonias del sur. Las leyes estadounidenses estigmatizaban a los esclavos africanos como propiedad heredable y enajenable (transferible), un estatus que no se había aplicado a la forma habitual de servidumbre indígena. A finales de la década de 1780, Estados Unidos estableció un "programa de civilización" para enseñar a los nativos americanos a vivir y trabajar como angloamericanos. Los agentes indios federales ofrecieron plantadores blancos esclavistas como modelo de civilización a las naciones indias del sureste; y en el siglo XIX, varios creeks, cherokees, chickasaw y choctaw desarrollaron granjas y consiguieron esclavos afroamericanos para realizar el trabajo agrícola que habitualmente realizaban las mujeres. Los dueños de esclavos indios también usaban a sus sirvientes para trabajar en sus transbordadores y en sus tabernas y empresas manufactureras.
Aunque la mayoría de los nativos americanos no podían pagar, o no querían adquirir esclavos (la mayoría de los estudiosos están de acuerdo en que menos del 10 por ciento de los indios del sureste poseían esclavos), una pequeña clase de indios biculturales abrazó con entusiasmo la forma de agricultura esclava promovida por los agentes federales. Hombres como Greenwood LeFlore (Choctaw), Levi Colbert (Chickasaw), Alexander McGillivray y William McIntosh (Creek), y las familias Vann, Ross y Ridge (Cherokee), compraron y vendieron esclavos afroamericanos, desarrollaron grandes plantaciones y construyeron casas palaciegas que rivalizaban con las de los jardineros blancos más ricos. En la década de 1820, la clase de los plantadores había adquirido una tremenda influencia en sus naciones; La esclavitud se convirtió así en un problema político y social divisivo entre las sociedades del sudeste de la India. Aunque la clase de los plantadores, como regla general, creía que sus naciones necesitaban adoptar las costumbres culturales angloamericanas, se oponían a la integración política en los Estados Unidos y querían que sus tribus siguieran siendo naciones soberanas con derecho a determinar el futuro de la esclavitud.
En la década de 1820, los gobiernos del sureste de la India comenzaron a adoptar leyes que circunscribían los derechos de los afroamericanos sometidos a servidumbre. El gobierno nacional cherokee, por ejemplo, prohibió a los negros casarse con indios o blancos, les prohibió participar en actividades políticas y les prohibió comerciar con licor o poseer propiedades. La mayoría de los historiadores están de acuerdo en que los códigos de esclavos indios no eran tan draconianos como los de los estados del sur; y al menos una erudita, Theda Perdue, ha argumentado que los esclavos de los indios vivían más cómodamente y eran tratados con menos dureza que los que servían bajo dueños blancos. Mientras que los amos blancos y los gobiernos de los estados del sur se negaron a permitir que los esclavos aprendieran a leer y escribir, señala, muchos esclavos afroamericanos que vivían en las naciones indias recibieron instrucción educativa.
Los afroamericanos no siempre vivieron esclavizados con los indios del sudeste. En Florida, los indios Seminole dieron la bienvenida a sus comunidades a esclavos fugitivos de las cercanas Alabama y Georgia. En la Primera Guerra Seminole (1817-1818), Estados Unidos invadió el territorio español para recuperar esclavos que habían huido a los Seminole y castigar a los indios por sus ataques a asentamientos estadounidenses. Seminoles negros e indios lucharon codo con codo para defender su libertad y territorio de las fuerzas estadounidenses.
En 1830, el Congreso aprobó la Ley de Remoción de Indios, que otorgó al presidente la autoridad para negociar tratados que resultaron en la reubicación de las tribus orientales. Para 1843, el gobierno federal había trasladado a todas las principales tribus del sureste a un "territorio indio" que estableció al oeste de Arkansas. Cuando emigraron, los esclavistas indios se llevaron a sus esclavos con ellos y los pusieron a trabajar para establecer granjas y plantaciones en el territorio indio. Los indios del sureste en el territorio continuaron poseyendo esclavos hasta el final de la Guerra Civil Estadounidense, cuando Estados Unidos requirió que sus naciones abolieran la esclavitud y aceptaran a los libertos como ciudadanos tribales.