La compra de Gadsden de 1853 fue el último territorio adquirido por Estados Unidos dentro de los límites de los 48 estados inferiores. En 1853, el presidente Franklin Pierce (1853–1857) ordenó a James Gadsden, su ministro en México, que comprara la mayor cantidad posible del territorio del norte de México, con la idea de utilizarlo como ruta sur para un ferrocarril transcontinental. Gadsden, un ex administrador de ferrocarriles de Carolina del Sur que había apoyado durante mucho tiempo un ferrocarril del sur que unía la costa del Golfo con California, recibió instrucciones para ofrecer al líder mexicano Antonio López de Santa Anna (1794-1876) hasta $ 50 millones por unas 250,000 millas cuadradas— incluida la cuenca del río Gila en la Arizona moderna, partes de Baja California y las partes del norte de México que no habían sido anexadas en la Guerra de México (1846-1848).
La compra fue parte del plan de Pierce para unir a un país dividido expandiendo agresivamente los intereses estadounidenses en territorios extranjeros, un plan conocido como "América Joven". Los senadores antiesclavistas del norte se opusieron a la Compra de Gadsden, que sospechaban que el plan a largo plazo de Pierce era obtener tierras para la expansión de la esclavitud, un tema político explosivo a principios de la década de 1850. También se opusieron algunos senadores del sur que querían aún más tierras. Incapaces de detener el trato, estos senadores lograron limitar la compra de Pierce a 55,000 millas cuadradas por $ 15 millones.
La compra de Gadsden se sumó al territorio estadounidense, pero también enfatizó el abismo que separaba el norte y el sur. Algunos senadores del norte que se oponían a la Compra estaban presionados para hacerlo por los intereses ferroviarios del norte. Para diciembre de 1853, ya se había completado una ruta ferroviaria que atravesaba la Compra de Gadsden, y los intereses del norte estaban haciendo una campaña ardua para organizar el territorio al norte de la línea del Compromiso de Missouri. Esto llevó a la Ley Kansas-Nebraska de 1854, que rompió el Compromiso y permitió la expansión de la esclavitud en áreas de las que había sido excluida legalmente 34 años antes. El ferrocarril del norte se estableció finalmente en la Ley de Ferrocarriles del Pacífico (1862), que reservó terrenos públicos para la construcción del primer ferrocarril transcontinental, terminado en 1869.