Un fuerte intercambio de pieles norteamericanas por artículos de metal europeos combinado con las ambiciones imperiales en el siglo XVI de producir transformaciones dramáticas en las vidas de los amerindios. Fue un presagio de la colonización europea desde el Atlántico hasta el Pacífico. Las expediciones anuales de pescadores franceses que pescan bacalao en las costas de Terranova y lo que entonces se conocía como Acadia en la costa del Atlántico norte (desde los Grandes Bancos hasta el Golfo de San Lorenzo) intercambiaban pieles con los habitantes indígenas. En la década de 1570, la moda de los sombreros de fieltro de ala ancha creó un mercado lucrativo para las pieles de castor en Europa, lo que dio impulso a este comercio de larga data.
El comercio de pieles de América del Norte sirvió como cabeza de puente para la búsqueda de la expansión colonial en medio de la competencia imperial entre España, Portugal, Inglaterra, Francia y Holanda. Los motivos para la exploración de la costa atlántica de América del Norte fueron la búsqueda de un mar interior o un pasaje noroeste a Cathay (China) y encontrar metales preciosos o especias.
En 1524, el navegante italiano Giovanni da Verrazano (ca. 1485-1528) exploró las áreas colindantes con el actual puerto de Nueva York, la bahía de Narragansett y la costa de Maine. Observó que ya existía un protocolo para el comercio entre los barcos que pasaban y los amerindios de la costa de Maine. En 1534 y 1535, Jacques Cartier (1491-1557), navegando desde Saint-Malo, Francia, exploró los tramos superiores del río San Lorenzo. Informó que los indios Mi'kmaq (Micmac) ofrecían pieles para el comercio y vio extensas cosechas y huertos en las ciudades de Stadacona (cerca de la actual Quebec) y Hochelaga.
Cuando Samuel de Champlain (ca. 1570-1635) siguió la ruta de Cartier en 1603, encontró Stadacona desierta, sin rastro de los huertos, y partidas de guerra Mohawk en las cercanías. Sin embargo, los imperativos de la competencia requerían que los europeos se alinearan con socios comerciales locales y, por lo tanto, se enredaran en rivalidades locales. Así, los indios Montagnais se convirtieron en los principales agentes y beneficiarios del comercio francés, pero a sus enemigos iroqueses se les negó el acceso al comercio y, por lo tanto, posteriormente se alinearon con los holandeses.
El comienzo del siglo XVII vio el establecimiento de asentamientos permanentes, después de una serie de intentos fallidos. La Virginia Company, con sede en Inglaterra, fundó Jamestown en 1607; Samuel de Champlain fundó Quebec en 1608 en nombre de la New France Company; y la Compañía Holandesa de las Indias Occidentales fundó Fort Nassau en Albany en 1614 y New Amsterdam (Nueva York) en 1624.
Los franceses controlaban la ruta norte desde Quebec, con acceso al curso del río San Lorenzo, que conducía a los Grandes Lagos. Los holandeses controlaron el río Hudson hasta Albany y la ruta hacia el oeste hasta el lago Ontario hasta 1644, cuando lo rindieron a los ingleses. Los comerciantes franceses e ingleses comenzaron a competir por ventajas territoriales y comerciales, atrayendo a los amerindios a redes comerciales competidoras. Los resultados a menudo eran costosos. Después de 1624, los iroqueses obtuvieron armas de los holandeses, en 1648 atacaron y destruyeron Huronia, la tierra natal de los hurones que se encuentra entre el lago Simcoe y la bahía de Georgia, y de 1649 a 1651 infligieron la misma suerte a los vecinos dependientes de los hurones (el tabaco y naciones neutrales), así como en los indios nipissing, la nación gato y los indios erie durante las llamadas guerras de los castores.
El avance de la frontera del comercio de pieles exacerbó las rivalidades existentes entre los amerindios que ahora compiten por el acceso al comercio europeo, y las bajas en la guerra aumentaron con el despliegue de armas europeas y armas metálicas. Sin embargo, la consecuencia más catastrófica del comercio de pieles fue la introducción de enfermedades transmitidas por Europa que devastaron las poblaciones amerindias. En 1611, los Abenaki, uno de los primeros nativos americanos en aliarse con los franceses, vieron su número reducido de diez mil a tres mil después de solo una década de contacto sostenido. Además, el consumo de alcohol se afianzó como parte del ritual comercial y causó mucho daño al tejido social de las tribus amerindias y muchas muertes relacionadas con la bebida. Los misioneros que evangelizaban entre los amerindios criticaron ineficazmente la práctica.
La mortalidad entre los comerciantes europeos que se establecieron en la región también fue alta en proporción a su número, debido en su mayor parte al escorbuto y los rigores del invierno norteamericano. Ninguna de estas calamidades disminuyó la determinación europea de perseguir el comercio, ni el entusiasmo de los amerindios por los productos europeos, sobre todo hachas, pistolas, pólvora, teteras y cuchillos, que reemplazaron las herramientas tradicionales de piedra, madera y hueso. Estos productos fueron adquiridos a cambio de pieles de castor y nutria por los nativos del noreste, y pieles de ciervo por los del sureste, donde los cherokee comerciaron con la asombrosa cifra de 1.25 millones de pieles de ciervo entre 1739 y 1759.
El establecimiento de la Compañía de la Bahía de Hudson en 1668 anunció una nueva era de expansión del lucrativo comercio de pieles en América del Norte. La Compañía de la Bahía de Hudson iba a cambiar la vida de los amerindios que hasta ahora no habían sido afectados por el comercio de pieles de manera significativa y duradera, a pesar de que, durante sus primeros cien años de existencia, la compañía se contentó con erigir puestos comerciales en la Bahía de Hudson y la Bahía de James, lo que permitió Empresarios indios para realizar negocios en el interior. El acceso al comercio benefició más a las tribus que actuaban como intermediarios, en este caso los cree y assiniboine.
Los comerciantes y exploradores franceses se trasladaron a las Grandes Llanuras en el siglo XVIII. La consiguiente competencia por el comercio afectó los precios, sobre todo por el imperativo francés de retener a los amerindios como aliados. Los comerciantes franceses mantuvieron una presencia en el comercio de pieles incluso después de que Francia perdiera Canadá ante Gran Bretaña en 1763, al final de la Guerra de los Siete Años (o Guerra Francesa e India). La red comercial francesa pasó a manos de la North West Company, una empresa con sede en Canadá.
En 1793, Alexander Mackenzie (1764-1820), un explorador de la North West Company, cruzó las Montañas Rocosas para llegar a la costa del Pacífico. Los rusos habían estado comerciando con pieles de nutria marina a lo largo de la costa del Pacífico desde la década de 1740, y James Cook había visitado Nootka Sound en 1778. La explotación del comercio de pieles del Pacífico ganó ímpetu después de la fusión de la North West Company y la Hudson's Bay Company en 1821, que fortaleció la posición canadiense frente a las incursiones de los competidores estadounidenses.
Sin embargo, el agotamiento de las poblaciones de castores y el declive del comercio de pieles europeo a principios del siglo XIX, cuando los sombreros de seda sustituyeron a los castores, desplazaron la demanda hacia las túnicas de búfalo (bisonte). Lo que comenzó como un interés comercial en el búfalo para proporcionar provisiones para la Compañía de la Bahía de Hudson y Red River Colony, una colonia irlandesa y montañosa fundada por Lord Selkirk en 1812 en tierras al sur del lago Manitoba y el lago Winnipeg, que se convirtió en un fuerte mercado de túnicas en la década de 1840 hasta que la demanda cambió a las pieles después de 1865.
La colonización europea se aceleró y la colonización de América del Norte se extendió ahora desde el Atlántico hasta el Pacífico. Este proceso fue respaldado por la violencia y el despojo de tierras, y culminó en las Grandes Llanuras y las praderas con la destrucción de las una vez extensas manadas de búfalos. En la década de 1880, la matanza indiscriminada puso fin a la prosperidad ganada a través del comercio de pieles por las tribus indígenas, cuya existencia dependía del búfalo. Este cataclismo ecológico fue seguido por el hambre y el confinamiento de los pueblos originarios en las reservas. El comercio de pieles continuó, moviéndose más hacia el norte, y sobrevive hasta el día de hoy, un legado ambivalente de la colonización europea de América del Norte.