Ubicada en una magnífica bahía en la costa norte de la actual Colombia y originalmente habitada por caribes, Cartagena de Indias fue fundada por el español Pedro de Heredia en 1533. Desde allí se lanzaron expediciones para explorar el interior de lo que se convirtió en el reino de Nueva Granada. En 1574 Cartagena había atraído a dieciséis encomenderos (los que tienen derecho a extraer tributos y trabajo de la población nativa) y cientos de aventureros. Eclipsando progresivamente a Santa Marta (fundada en 1526), se convirtió en el puerto que monopolizó el comercio legal del norte de Sudamérica, a través del sistema de galeones que importaban bienes españoles y exportaban oro y plata. Cartagena también tenía el monopolio del comercio de esclavos en la América del Sur española. Entre los siglos XVI y XVIII, llegaron allí unos 120,000 esclavos africanos para ser "sazonados" antes de llegar a otros destinos. La capital de la provincia de Cartagena de Nueva Granada, tenía su propio gobernador (designado por el rey español) y obispo, y fue el hogar de una de las tres sedes hispanoamericanas de la Inquisición.
Después de caer presa de varios piratas y bucaneros, Cartagena atrajo de forma duradera a contrabandistas ingleses y holandeses. En 1697, tras un exitoso ataque del almirante Pointis, fue ocupada temporalmente por los franceses y en 1741 fue sitiada por los británicos. En respuesta, España amplió el sistema de murallas y fortificaciones de Cartagena y reformó sus fuerzas de defensa (que consistían en un ejército regular y milicias blancas, mulatas y negras).
En 1778, Cartagena tenía 13,396 habitantes: el 27 por ciento eran blancos, el 57 por ciento eran personas libres de color y el 16 por ciento eran esclavos (con mujeres superando en número a los hombres, excepto entre los blancos). En 1809, los criollos blancos y las personas de color libres se unieron contra la dominación española, lo que llevó a la declaración de independencia del 11 de noviembre de 1811. Las divisiones internas y la guerra contra la realista Santa Marta debilitaron a Cartagena, sin embargo, y fue retomada por los españoles después de una muerte asedio en diciembre de 1815, sólo para ser liberado nuevamente por el ejército patriota en 1821. En los siglos XIX y XX, Cartagena perdió su preeminencia económica y política frente a Barranquilla, otra ciudad portuaria colombiana.