En 1796, Harpers Ferry, Virginia (la ciudad se encuentra ahora en West Virginia) se convirtió en el sitio del segundo de los dos arsenales seleccionados por el presidente George Washington (1732-1799); el primero se estableció en 1794 en Springfield, Massachusetts. La ciudad de Virginia, situada en las montañas Blue Ridge, en la confluencia de los ríos Potomac y Shenandoah, se consideraba un lugar seguro y central para los almacenes militares. Harpers Ferry se desarrolló como un centro para la fabricación de rifles, pero la producción siguió siendo inadecuada. En 1798, el Congreso aprobó una ley de asignación de fondos para comprar armas de armerías privadas. En la década de 1820, según Revista American Machinist ("An Industry Evolves", agosto de 1996), fabricantes privados como Remington y Colt's Patent Fire Arms Manufacturing, "lograron desarrollar, a través de una serie de etapas dolorosas, una combinación eficaz de máquinas y calibres para proporcionar una verdadera intercambiabilidad de piezas" para permiten una producción en masa eficiente. Una etapa importante del proceso de desarrollo ocurrió en Harpers Ferry Armory entre 1819 y 1826: John Hall, que había establecido una fábrica de fusiles independiente dentro de la armería, desarrolló fresadoras que producían piezas verdaderamente intercambiables. Esta tecnología se combinó con el sistema de fábrica para crear el Sistema Americano de Manufacturas, que pronto se extendió desde Virginia a Nueva Inglaterra (a través de Springfield) y luego a Europa, lo que le dio a Harpers Ferry la reputación de ser la cuna del sistema.
El Harpers Ferry Arsenal se convirtió en un punto estratégico para ambos bandos durante la Guerra Civil estadounidense (1861-1865), cambiando de manos varias veces antes de que terminara el conflicto. Pero la ciudad también se destaca por la incursión que ocurrió allí poco más de un año antes de que estallaran los enfrentamientos entre las fuerzas de la Unión y la Confederación.
En el otoño de 1859, el abolicionista estadounidense John Brown (1800–1859) dirigió un grupo de veintiún hombres, blancos y negros, en una redada del arsenal del gobierno en Harpers Ferry, Virginia. Brown creía que la acción inspiraría una insurrección general de esclavos del sur.
El 16 de octubre de 1859, la banda tomó el control del pueblo y se apoderó del arsenal estadounidense. Diez de los seguidores de Brown, incluidos dos de sus hijos, murieron o resultaron heridos, y el 18 de octubre la banda se rindió a las tropas federales bajo el mando del coronel Robert E. Lee (1807-1870). Brown fue juzgado por traición y condenado. Fue ahorcado el 2 de diciembre de 1859, mártir de la causa. La incursión en Harpers Ferry aumentó las tensiones entre el Sur pro esclavitud y el Norte libre, que solo se resolvería con un mayor derramamiento de sangre.